Агент Министерства обороны Леон С. Кеннеди отправляется на задание по спасению доктора Антонио Тейлора от похитителей, но таинственная женщина мешает его преследованию. Тем временем агент B.S.A.A. Крис Редфилд расследует вспышку зомби в Сан-Франциско, причину которой не удаётся установить. Единственное, что объединяет жертв, это то, что все они недавно посещали остров Алькатрас. Следуя этой подсказке, Крис и его команда отправляются на остров, где их ждёт новый ужас.

In San Francisco, Jill Valentine is dealing with a zombie outbreak and a new T-Virus, Leon Kennedy is on the trail of a kidnapped DARPA scientist, and Claire Redfield is investigating a monstrous fish that is killing whales in the bay. Joined by Chris Redfield and Rebecca Chambers, they discover the trail of clues from their separate cases all converge on the same location, Alcatraz Island, where a new evil has taken residence and awaits their arrival.